Ratlarda mankozeb ile indüklenen hepatotoksisite ve nefrotoksisitede N-asetilsisteinin etkilerinin incelenmesi

Abstract

Mankozeb, tarımda yaygın olarak kullanılan bir fungisittir. Bu bileşiğin uzun süreli maruziyetle karaciğer ve böbrek dokularında toksik etki oluşturabildiği bilinmektedir. N-asetilsistein (NAC) ise antioksidan özellikleri sayesinde çeşitli toksisitelerde koruyucu bir ajan olarak değerlendirilmektedir. Bu tez çalışmasında, mankozebin sıçanlarda oluşturduğu hepatotoksisite ve nefrotoksisiteye karşı NAC'ın olası koruyucu etkileri araştırılmıştır. Araştırmada toplam 32 adet yetişkin Wistar albino soyu erkek sıçan kullanılmıştır. Hayvanlar, randomize olarak Kontrol, Mankozeb (500 mg/kg), NAC (200 mg/kg) ve Mankozeb (500 mg/kg) + NAC (200 mg/kg) şeklinde dört gruba ayrılmıştır. Mankozeb oral gavaj ile her gün NAC ise intraperitoneal yolla haftada 2 gün olmak üzere 28 gün süresince uygulanmıştır. Süre sonunda hayvanlar sakrifiye edilerek kan, karaciğer ve böbrek doku örnekleri alınmıştır. Oksidatif hasarın belirlenmesi amacıyla Oksidatif Stres İndeksi (OSİ) ölçülmüştür. Mankozeb uygulamasıyla birlikte TOS düzeyinde artış, TAS düzeyinde ise azalma sonucu OSİ değerinin anlamlı şekilde yükseldiği belirlenmiştir (p˂0,05). NAC uygulaması bu parametrelerde anlamlı düzelme sağlamıştır (p˂0,05). Serum biyokimyasal analizlerde mankozeb grubunda ALT, AST, GGT, üre, kreatinin ve bilirubin değerlerinde belirgin yükselmeler saptanmıştır (p˂0,05). NAC uygulanan gruplarda bu parametrelerin değerleri sağlıklı kontrol grubu ile benzerdi (p>0,05). Mankozeb uygulanan gruplarda inflamasyona ve apoptoza bağlı genlerde (iNOS, COX-2, TNF-α, IL-1β, Bax, Kaspaz-3) ekspresyon artışı, anti-apoptotik Bcl-2 gen ekspresyonunda ise azalma tespit edilmiştir. NAC uygulaması ile bu gen ekspresyon seviyelerinde anlamlı düzelme kaydedilmiştir. Histopatolojik incelemelerde mankozeb grubunda karaciğer ve böbrek dokularında yapısal bozulmalar, hücre kayıpları, nekroz ve inflamatuar infiltrasyonlar gözlenmiştir. NAC ile bu dokularda histolojik bütünlüğün büyük ölçüde korunduğu ve hasarın hafifletildiği saptanmıştır. Sonuç olarak, NAC'ın antioksidan, antienflamatuvar ve antiapoptotik özellikleriyle mankozebin neden olduğu hepatotoksik ve nefrotoksik etkilere karşı koruyucu bir etkinliğe sahip olduğu ortaya konulmuştur.Mancozeb is a widely used agricultural fungicide and long-term exposure is known to induce toxic effects in liver and kidney tissues. N-acetylcysteine (NAC), owing to its antioxidant properties, has been evaluated as a protective agent in various toxicities. In this thesis study, the potential protective effects of NAC against mancozeb-induced hepatotoxicity and nephrotoxicity in rats were investigated. A total of 32 adult male Wistar albino rats were used in the study. The animals were randomly divided into four groups: Control, Mancozeb (500 mg/kg), NAC (200 mg/kg), and Mancozeb (500 mg/kg) + NAC (200 mg/kg). Mancozeb was administered daily by oral gavage, while NAC was administered intraperitoneally twice a week for 28 days. At the end of the experimental period, the animals were sacrificed, and blood, liver, and kidney tissue samples were collected. Oxidative Stress Index (OSI) was measured to assess oxidative injury. It was determined that concomitant mancozeb administration led to a significant increase in TOS levels and a decrease in TAS levels, resulting in a marked elevation in the OSI value (p<0.05). NAC treatment produced significant improvements in these parameters (p<0.05). Serum biochemical analyses revealed marked increases in ALT, AST, GGT, urea, creatinine, and bilirubin levels in the mancozeb group. In the NAC administered groups, the values of these parameters were similar to those of the healthy control group (p>0.05). In the mancozeb-treated groups, increased expression of inflammation- and apoptosis-related genes (iNOS, COX-2, TNF-α, IL-1β, Bax, Caspase-3) and decreased expression of the anti-apoptotic Bcl-2 gene were detected. NAC administration resulted in significant improvement in these gene expression levels. Histopathological evaluations demonstrated structural deterioration, necrosis, cell loss, and inflammatory infiltration in liver and kidney tissues following mancozeb exposure, while NAC preserved tissue integrity and reduced damage. In conclusion, the findings demonstrate that NAC exerts a protective effect against mancozeb-induced hepatotoxic and nephrotoxic damage through its antioxidant, anti-inflammatory, and anti-apoptotic properties.