Please use this identifier to cite or link to this item: https://hdl.handle.net/11499/1322
Title: Sülfit oksidaz yetersizliğinin ilaç metabolize eden enzimlerle ilişkisi
Other Titles: Effect of sulfite oxidase deficiency in xenobiotics metabolism
Authors: Tütüncü, Begüm
Advisors: Alaattin Şen
Keywords: Sülfit Oksidaz
Sitorkrom P450 Enzimleri
İlaçları Merabolize Eden Enzimler
SOX
Drugs Metabolizing Enzymes
Cytochrome P450 Enzymes
Publisher: Pamukkale Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü
Abstract: Sülfit oksidaz (SOX) sülfür içeren aminoasitlerin oksidadif degradasyonunda rol alan temel bir enzimdir. Hem endojen hem eksojen kaynaklı sülfitin toksik etkisinden hücreyi korur. SOX yetersizliği sülfat içeren aminoasit metabolizmasında doğuştan ortaya çıkan bir bozukluktur. SOX yetersizliği neonetal periyoda ortaya çıkan ve bireylerde mental gerilik, karakteristik dismorfik görünüşlere ve orantısız vücut gelişimine neden olur. Ksenobiyotik metabolizması ksenobiyotik metabolize eden enzimlerden (XME) oluşan (Sitokrom P450'leri içeren Faz I ve çeşitli transferazlar içeren Faz II) büyük bir grup tarafından gerçekleştirilir. Böylece ksenobiyotikler daha çok suda çözünür forma dönüştürülerek vücuttan atılmaları kolaylaştırılır. Bu işlemler sırasında daha çok toksik olan metabolitler oluşabilir. Bazı faktörler tür, cinsiyet, yaş, diet, genetik polimorfizm, XME seviyeleri gibi bireylerarasında biyotransformasyonda farklılıklara neden olabilir. Bu çalışmada SOX yetersizliğinin ksenobiyotik metabolizması üzerine etkileri araştırıldı. 3 aylık erkek Wistar albino sıçanlar kullanıldı. Deney grubu 30, kontrol grubu 8 sıçandan oluştu. Kontrol grubundaki sıçanlar normal sıçan yemi ve musluk suyu il beslendiler. SOX yetersiz sıçanlar ise 7 hafta boyunca düşük molibdenyum içeren AIN-76 kodlu yemle ve 200 ppm W içeren suyla beslendiler. Sıçanlardan elde edilen karaciğer, böbrek, akciğer ve ince bağırsak ve onlara ait sitozolik ve mikrozomal fraksiyonlar alındı. lk olarak SOX aktivitesi ölçülerek SOX yetersizliğinin gerçekleştiği tespit edildi. Ardından anilin 4-hidroksilaz (A-4H), N-Nitrosodimetilamin N-Demetilaz (NDMA-ND), eritromisin NDemetilaz (E-ND), kafein N-Demetilaz (C3-ND) ve aminopiren antipiren N-Demetilaz (AP-ND) etoksirezorufin O-Deetilaz (EROD), metoksirezorufin O-Demetilaz (MROD), pentiloksirezorufin ODepentilaz (PROD), benziloksirezorufin O-Debenzilaz (BROD), glutatyon S-transferaz (GST), aktiviteleri sülfit oksidaz yetersizliği sağlanmış olan sıçanlarda ölçülerek, elde edilen veriler kontrol gruplarıyla karşılaştırıldı. Yapılan ölçümler sonucunda; Wistar albino sıçanlara ait karaciğer, böbrek, akciğer ve ince bağırsak mikrozomlarında; anilin 4-hidroksilaz, N-Nitrosodimetilamin NDemetilaz, eritromisin N-Demetilaz ve kafein N-Demetilaz aktivitelerinde karaciğerde kontrol grubuna göre sülfit oksidaz yetersiz grupta artış gözlemlendi. Eritromisin N-Demetilaz aktivitelerinde ince bağırsakta da artış tespit edildi. Aminopiren N-Demetilaz, EROD, PROD aktivitelerinde, yaklaşık olarak bir değişkenlik gözlenmezken, yapılan ölçümlerde MROD ve BROD aktiviteleri ise tayin edilemedi. GST-CDNB aktivitesinde de karaciğerde de sülfit oksidaz yetersiz grupta kontrol grubuna göre azalış gözlenirken çok büyük bir değişkenlik tespit edilemedi.
Sulfite oxidase (SOX) is an essential enzyme in the pathway of the oxidative degradation of sulfur containing amino acids. It protects cells from toxicity of sulfite which has both endogenous and exogenous provenances. SOX deficiency is an inborn error of the metabolism of sulfated amino acids. Individuals affected with SOX deficiency most commonly present in the neonatal period with intractable seizures, characteristic dysmorphic features, and profound mental retardation. Xenobiotic metabolism is carried out by large groups of xenobiotic metabolizing enzymes (XME) that include the phase I cytochrome P450s and phase II enzymes including various transferases. XME play a dual role in xenobiotics metabolism. On one hand, they transform compounds to more water soluble metabolites and thus enhance their excretion. On the other hand, some of the intermediates arising during this process become more toxic. Some factors like species, sex, age, diet and genetic polymorphism alter XME levels and causes considerable differences in biotransformation ability of individuals, which is a problem faced by drug researchers interpreting toxicological results to humans. The present project investigates the role of SOX deficiency on xenobiotic metabolism, which is the first report on changes of XME in SOX deficiency. In this study, male Wistar albino rats, aged 3 months, were used. Three experimental groups, each consisting of 30 rats, were formed; control group, SOX deficient group, and the SOX deficient group treated with sulfite. Animals were housed in groups of four to five rats in stainless steel cages at standard conditions (24 ± 2°C and 50 ± 5% humidity) with a 12 h light?dark cycle and fed ad libitum with standard rat chow and tap water. SOX deficiency was produced in rats by the administration of a low molybdenum diets (AIN 76a, Research Diets Inc, USA) with concurrent addition of 200 ppm tungsten to their drinking water. At the end of the experimental period (7 weeks), livers, kidney, lung and small intestine were taken and cytosolic and microsomal fractions were prepared. First, hepatic SOX activity in deficient groups was measured to confirm SOX deficiency. Then, Nnitrosodimethylamine N-demethylase (NDMA-ND), aniline 4-hydroxylase (A4H), erythromycin N-demethylase (ERND), aminopyrene N-demethylase (APND), caffeine 3- N-demethylase (C3- ND), ethoxyresorufin O-deethylase (EROD), penthoxyresorufin O-depenthylase (PROD), benzyloxyresorufin O-debenzylase (BROD), methoxyresorufin O-demethylase (MROD) and glutathione S-transferase (GST) activities were determined to monitor XME activity changes in SOX deficiency. Our results clearly demonstrated that SOX deficiency significantly elevated A4H, ERND and NDMA-ND activities while decreasing EROD and GST activities. No significant changes were observed with CN3D, MROD and PROD activities. These alterations in XME can contribute to the varying susceptibility and response of these individuals to different drugs and/or therapeutics used for treatments.
URI: https://hdl.handle.net/11499/1322
Appears in Collections:Tez Koleksiyonu

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
Begüm Tütüncü.pdf1.43 MBAdobe PDFThumbnail
View/Open
Show full item record



CORE Recommender

Page view(s)

142
checked on May 6, 2024

Download(s)

310
checked on May 6, 2024

Google ScholarTM

Check





Items in GCRIS Repository are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.