Fingolimod türevi orjinal ST-1505 bileşiğinin multipl skleroz tedavi etkinliğinin araştırılması

Abstract

Multiple skleroz (MS), beynin beyaz maddesinde T hücrelerinin miyelin proteinlerine ve diğer tanımlanmamış antijenlere karşı enflamatuvar bir kaskadı başlatıp demiyelinizasyon ve yoğun astrogliosis neden olduğu düşünülen otoimmün bir hastalık olarak kabul edilir. Hastalığın neden olduğu hala bilinmese de çeşitli çevresel risk faktörleri ve genetik faktörler tanımlanabilir. MS geliştirmek için artmış bir risk, Epstein- Barr virüsü enfeksiyonu, sigara içimi, yüksek tuz alımı, D vitamini eksikliği ve çoğunlukla immün fonksiyonla ilişkili genetik faktörler gibi çevresel faktörlerle ilişkilidir.MS için günümüzde hala uygun bir tedavi yöntemi yoktur. FDA tarafından onaylanmış ve hastalığı modifiye edici ilaçlardan ilk oral ilaç olan Fingolimod sfingozin 1-fosfat (S1P) reseptörünü modüle eden doğal sfingozinin yapısal bir analoğudur. Fingolimod lenfositler üzerindeki S1P reseptörlerini baskılayarak, lenf nodlarından lenfositlerin göçünü önler. Fingolimod (ticari isimi Gilenya) türevi ST-1505 bileşiğinin SH-SY5Y ve CCRF-CEM hücrelerinde moleküler gen ifade değişkenlikleri analizleri gerçekleştirildi.ST-1505 bileşiğinin EC10 dozunda SHSY5Y hücre hattında uygulanması sonucunda eflamasyon ile ilgili sitokinler olan CXCR3, TNF, CXCL9, HLA-DRB1, STAT3, C1S, CCL3, CD44, CSF1, IL10 ve NFKB1 genlerinin ifade düzeylerinde sırasıyla 6,68; 1,66; 8,00; 6,75; 2,42; 5,54; 5.56; 1.85; 3,46; 7,11; 1,64 kat baskılama gözlenmiştir. Benzer olarak CCRFCEM hücre hattında aynı dozda IL-6, CXCR3, TNF, CXCL10, CXCL9, HLADRB1 ve STAT3 genlerinin iifade düzeyleri sırasıyla 1,96; 6,68; 1,66; 2,15; 8,00; 6,75 ve 2,42 kat azalma gözlemlenmiştir. CCRF-CEM hücre hattı ile tekrar çalışmalarımız devam etmektedir. Bu sonuçlar, ST-1505 bileşiğinin iyi bir antienflamatuvar etkiye sahip olduğunu ve MS tedavisi için umut verici olarak değerlendirilmesini sağlamıştır.

Multiple sclerosis (MS) is considered an autoimmune disease in the white matter of the brain, which is thought to induce an inflammatory cascade of T cells against myelin proteins and other unspecified antigens and is thought to be caused by demyelination and intense astrogliosis. Although the disease is still unknown, several environmental risk factors and genetic factors can be identified. An increased risk of developing MS is associated with environmental factors such as Epstein-Barr virus infection, smoking, high salt intake, vitamin D deficiency, and genetic factors, often associated with immune function.There is still no suitable treatment for MS today. Fingolimod is a structural analogue of natural sphingosis modulating the sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor, the first oral drug approved by the FDA and approved by the disease. Fingolimod suppresses S1P receptors on lymphocytes, preventing the migration of lymphocytes from lymph nodes. Molecular gene expression variability analyzes were performed on SH-SY5Y and CCRF-CEM cells of Fingolimod (trade name Gilenya) derivative ST-1505.The administration of the ST-1505 compound at the dose of EC10 in the SH-SY5Y cell line resulted in 6.68; 1.66; 8.00; 6.75; 2.42; 5:54; 5:56; 1.85; 3:46; 7:11; 1.64 foldsuppression in the expression of the inflammatory cytokines CXCR3, TNF, CXCL9, HLA-DRB1, STAT3, C1S, CCL3, CD44, CSF1, IL10 and NFKB1, respectively.Similarly, the expression levels of IL-6, CXCR3, TNF, CXCL10, CXCL9, HLA-DRB1 and STAT3 genes at the same dose in the CCRF-CEM cell line were found to be 1.96; 6.68; 1.66; 2.15; 8.00; 6.75 and 2.42-fold suppressed. We are still working with CCRF- CEM cell linet o confirm the results. These results provided that the compound ST- 1505 had a good anti-inflammatory effect and was considered promising for the treatment of MS.