Khdak hücre invazyonunda ıl-6/satb2/cd44 yolağının etkilerinin araştırılması.

Abstract

Akciğer kanseri, dünya genelinde 5 yıllık sağkalım oranının 10-15%’den daha az olması ile kanser ilişkili ölümlerin en yaygın nedenidir. EMT (Epitelden Mezenkimale Geçiş), kanser invazyonunda kilit bir süreçtir. EMT ve Kanser Kök Hücre (KKH) özellikleri, benzer düzenleyici proteinler tarafından düzenlenmektedir. EMT sürecinde KKH özelliklerinden sorumlu birçok düzenleyici protein vardır ve çoğunluğunun mekanizmaları hala bilinmemektedir. SATB2, nükleer matriksle ilişkili transkripsiyon faktördür ve osteoblastik farklılaşmasında epigenetik bir düzenleyici olarak işlev göstermektedir. SATB2’nin kolorektal kanser hücrelerinde EMT ve invazyonu baskıladığı bilinmesine rağmen, aksiyon mekanizması hala bilinmemektedir. IL-6, akciğer kanserin malignant dönüşümünde önemli bir rol oynamaktadır. Bu nedenle araştırmamızda, KHDAK (Küçük hücre-dışı akciğer kanseri) hücrelerinde IL-6 tarafından indüklenen EMT sürecinde, invazyonda ve kanser kök hücre fenotipinin kazanılmasında, SATB2’nin düzenleyici rolünü belirlemeyi amaçladık. IL-6’nın SATB2 ekspresyonunu artırarak KHDAK hücre invazyonunu artırdığını gösterdik. SATB2’nin siRNA aracılı susturulması IL-6 tarafından indüklenen N-kaderin ekspresyonunu ve invazyonu, Twist ve Zeb1 ekspresyonunu azaltarak inhibe etti. TGF-? ise SATB2 ekspresyonunu azaltarak KHDAK hücre invazyonunu artırmıştır. SATB2’nin susturulması TGF-? tarafından indüklenen invazyonu artırmıştır. Ayrıca çalışmamız, KHDAK hücrelerinde CD44 ve Sox-2 ekspresyonlarını regüle ederek kanser kök hücre özelliklerinin düzenlenmesinde kritik bir role sahip olduğunu ilk kez belirtmektedir. Dahası, SATB2’nin susturulması Fokal Adezyon Kinaz (FAK) ekspresyonun artmasına yol açtığı da KHDAK hücrelerinde ilk kez gösterilmiştir. Çalışmamız, IL-6 ve TGF-?’nın SATB2’nin ekspresyonunu düzenleyerek farklı mekanizmalar aracılığıyla invazyonu indüklediğini ilk tanımlamıştır. Sonuç olarak; SATB2’nin, KHDAK hücrelerinde invazyon ve kanser kök hücre özellikleri üzerine kilit bir düzenleyci olabileceği sonucuna vardık. Lung cancer is one of the most common causes of death by cancer worldwide with less than 10–15% of survival rate at 5 years. EMT (Epithelial–mesenchymal transition) is a key event in invasion of cancer. EMT and Cancer Stem Cell (CSC) properties are regulated by similar regulatory proteins. There are lots of regulator proteins responsible for EMT and CSC properties, but underlying mechanisms are still unknown. SATB2 is a nuclear matrix-associated transcription factor and epigenetic regulator that is involved in osteoblastic differentiation. Although, SATB2 was reported to suppress EMT and invasion in colorectal cancer cells, the mechanism of action of SATB2 is still unknown. IL-6 plays an important role in the malignant progression of lung cancer. Therefore, in this study, we aim to determine regulatory role of SATB2 in EMT process, invasion and the acquisition of CSC phenotype induced by IL-6 on NSCLC (non-small-cell lung carcinoma) cells. We showed that IL-6 induces invasion of NSCLC cells by increasing SATB2 expression. Small interfering RNA (siRNA)-mediated knockdown of SATB2 inhibits IL-6-induced invasion and N-cadherin expression by reducing Twist and Zeb1 expression levels. TGF-? enhances invasion of NSCLC by decreasing SATB2 expression. Knockdown of SATB2 increases TGF-?-induced invasion of NSCLC cells. Furthermore, our study firstly indicated that SATB2 has a critical role in modulating CSC properties by regulating CD44 and Sox-2 expressions in NSCLC cells. We also firstly showed that knockdown of SATB2 leads to up-regulation of Focal Adhesion Kinase (FAK) expression. Our study firstly illustrated that IL-6 and TGF-? induce invasion depend on different mechanisms by regulating SATB2 expression in NSCLC cells. Consequently, we concluded that SATB2 could be a key regulator on invasion and CSC properties in NSCLC cells.