Aldehit fonksiyonel grubu içeren yeni nesil benzotiyofen türevlerinin anti-karsinojenik ve anti-inflamatuar aktivitelerinin belirlenmesi

Abstract

Kanser, fizyolojik özelliklerini kaybetmiş, DNA hasarlı yani mutasyonlu hücrelerin, kontrolsüz bir şekilde çoğalmasıdır. Kanserin birçok çeşidi vardır ve bugüne kadarki birçok ilerlemeye rağmen, tedaviye direnç mevcut bir tehdit olmaktadır ve çoğu durumda nüksetmeye yol açmaktadır. Tiyofen içeren heterosiklik bileşiklerin ise kansere özgü proteinleri hedef aldığı, önemli sinyal yolaklarının inhibisyonuna veya aktivasyonuna yol açtığı bilinmektedir. Kükürt heterosiklik ailesi, fizikokimyasal özellikler gösteren oldukça kararlı aromatik bileşikleri içermektedir. Son yıllarda, yürütülen çalışmalar ile tiyofen içeren heterosiklik bileşikler antikanser, antioksidan, antifungal, antibakteriyel, antiparazit gibi özellikleri nedeniyle sağlık alanında büyük önem taşımaktadır. Benzotiyofen en iyi bilinen heteroaromatik yapılar arasındadır ve türevleri ise ortaya çıkan farmakolojik özellikleri sebebiyle kanser araştırmalarında popüler hale gelmiştir. Raloksifen ve Tamoksifen tedavi amacıyla ilaç olarak kullanılan Benzotiyofen türevlerine örnek oluşturmaktadır. Bu tez çalışmasında Aldehit fonksiyonel grubu içeren yeni nesil Benzotiyofen türevlerinin İnsan Akciğer Kanseri (A549), İnsan Serviks Kanseri (HeLa), İnsan Kolorektal Kanseri (CaCo-2), İnsan Meme Kanseri (MDA-MB-231) hücre hatlarında sitotoksik, anti-karsinojenik ve anti-inflamatuar aktiviteleri belirlenmiştir. Sentezlenen Q18, Q19, Q20 bileşikleri Caco-2, MDA, HeLa hücre hatlarında önemli apoptotik etkiye sahipken Q21 bileşiğinin çalışmada kullanılan hücrelere karşı sitotoksik etkisi olmadığı saptanmıştır. mRNA düzeyleri Gerçek Zamanlı PZR yöntemi ile kantite edilerek elde edilen sonuçlarda Q18, Q19, Q20 bileşikleri HeLa ve MDA hücre hattında apoptoz ile ilişkili genleri (BAX, BCL-2, CASP3, CASP8, CASP9) indüklediği saptanmıştır. Ayrıca kullanılan bileşiklerin tümü proinflamatuar genlerin (COX-2, iNOS, IL-6, TNF-ɑ) ekspresyon seviyelerini yüksek oranda inhibe ettiği saptanmıştır. Çalışma sonucu belirtilen benzotiyofen türevlerinin apoptoz indüksiyonuna sebep olduğu ve sitotoksik etki gösterdiği ortaya çıkarılmıştır. Sonuçta, bu tez çalışması için sentezlenen benzotiyofen türevlerinin kanser tedavisinde ve anti-inflamauar olarak kullanılma potansiyeli olabileceğini göstermiştir.

Cancer is the uncontrolled proliferation of cells with DNA damage, that is, mutations, that have lost their physiological properties. There are many types of cancer, and despite many advances to date, resistance to treatment remains a current threat, leading to recurrence in many cases. It is known that thiophene-containing heterocyclic compounds target cancer-specific proteins, causing inhibition or activation of important signaling pathways. The sulfur heterocyclic family includes highly stable aromatic compounds that exhibit physicochemical properties. In recent years, with the studies carried out, heterocyclic compounds containing thiophene have great importance in the field of health due to their properties such as anticancer, antioxidant, antifungal, antibacterial and antiparasitic. Benzothiophene is among the bestknown heteroaromatic structures, and its derivatives have become popular in cancer research due to their emerging pharmacological properties. Raloxifene and Tamoxifen are examples of benzothiophene derivatives used as drugs for therapeutic purposes. In this thesis study, new generation Benzothiophene derivatives containing Aldehyde functional group have cytotoxic, anti- and anti-toxic effects on Human Lung Cancer (A549), Human Cervix Cancer (HeLa), Human Colorectal Cancer (Caco-2), Human Breast Cancer (MDAMB- 231) cell lines. Carcinogenic and anti-inflammatory activities have been determined. While the synthesized Q18, Q19, Q20 compounds had a significant apoptotic effect on Caco-2, MDA, HeLa cell lines, it was determined that the Q21 compound had no cytotoxic effect against the cells used in the study. In the results obtained by quantifying mRNA levels with the Real-Time PCR method, it was determined that compounds Q18, Q19, Q20 induced apoptosis-related genes (BAX, BCL-2, CASP3, CASP8, CASP9) in HeLa and MDA cell lines. In addition, all of the compounds used were found to highly inhibit the expression levels of pro-inflammatory genes (COX-2, iNOS, IL-6, TNF-ɑ). As a result of the study, it was revealed that the mentioned benzothiophene derivatives caused apoptosis induction and had cytotoxic effects. As a result, it has been shown that the benzothiophene derivatives synthesized for this thesis study may have the potential to be used in cancer treatment and as anti-inflammatory.