İzoprotenol ile deneysel miyokard infarktüs (MI) oluşturulan sıçanlarda dimetil fumarat’ın (DMF) kardiyak rejenerasyon üzerine etkinliğinin nrg-1/ERBB2/PI3K/AKT-1 yolağı üzerinden incelenmesi

Abstract

Miyokard infarktüsü (MI), yüksek morbidite ve mortaliteye sahip, kardiyomiyosit (KM) kaybı ve fibrozis gelişimi ile karakterize edilen ciddi bir kardiyovasküler hastalıktır. Kalp dokusunun sınırlı rejenerasyon kapasitesi nedeniyle, mevcut tedavi yöntemleri genellikle hastalığın ilerleyişini yavaşlatmaya ve semptomları yönetmeye yönelik olup, doku yenilenmesini teşvik edecek farmakolojik ajanlara duyulan ihtiyaç devam etmektedir. Dimetil fumarat (DMF), antioksidan ve antiinflamatuar özellikleri ile bilinen, hücresel savunma mekanizmalarını aktive edebilen bir bileşiktir. Ancak DMF’nin MI sonrası kardiyak rejenerasyonu nasıl desteklediği ve NRG-1/ErbB2/PI3K/Akt-1 sinyal yolu üzerindeki etkileri tam olarak aydınlatılmamıştır. Çalışmamızın birincil amacı, DMF’nin MI sonrası kardiyak rejenerasyon kapasitesini artırma ve kardiyak koruma sağlama potansiyelini ortaya koymaktır. İkincil olarak, DMF’nin NRG-1/ErbB2/PI3K/Akt-1 sinyal yolağı üzerinden kardiyak rejenerasyonu nasıl desteklediğini anlamak hedeflenmiştir. Bu amaçla, izoproterenol (ISO) ile deneysel MI modeli oluşturulan sıçanlar dört gruba ayrılmıştır: Kontrol, MI, MI+Tween 80 ve MI+DMF. DMF’nin kısa ve uzun dönem etkilerini incelemek için analizler 7. ve 21. günlerde gerçekleştirilmiştir. MI sonrası DMF’nin kardiyak hücreler üzerindeki etkilerini belirlemek amacıyla antioksidan kapasite, inflamatuar belirteçler ve oksidatif stres seviyeleri ölçülmüş, ayrıca kardiyak hücre proliferasyonu ve sağkalımı moleküler biyoloji teknikleri ile değerlendirilmiştir. Elde edilen bulgular, MI sonrası NRG-1, ErbB2 ve Akt-1 seviyelerinin azaldığını, ancak DMF’nin bu sinyal yolaklarını aktive ederek miyokardiyal rejenerasyonu desteklediğini göstermiştir. DMF tedavisinin, oksidatif stres belirteçlerini (TOS, OSİ) azalttığı, antioksidan kapasiteyi (TAS) artırdığı ve inflamatuar yanıtları baskıladığı belirlenmiştir. Histolojik analizlerde, 7. günde KM proliferasyonunun arttığı, 21. günde ise fibrozis oluşumunun azaldığı ve rejenerasyonun ilerlediği tespit edilmiştir. Sonuç olarak, DMF’nin NRG-1/ErbB2/PI3K/Akt-1 sinyal yolağını aktive ederek kardiyak rejenerasyonu artırdığı, oksidatif stres ve inflamasyonu baskılayarak KM sağkalımını ve fonksiyonunu iyileştirdiği belirlenmiştir. 7. ve 21. gün verileri birlikte değerlendirildiğinde, DMF’nin erken dönemde rejeneratif süreci başlattığı, uzun vadede ise fibrozisi azalttığı ve doku iyileşmesini desteklediği gösterilmiştir. Bu bulgular, DMF’nin miyokard infarktüsü sonrası kardiyak rejenerasyonu destekleyen potansiyel bir terapötik ajan olabileceğini ve yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesine katkı sağlayabileceğini göstermektedir.

Myocardial infarction (MI) is a serious cardiovascular disease characterized by the loss of cardiomyocytes and the development of fibrosis, associated with high morbidity and mortality. Due to the limited regenerative capacity of heart tissue, current treatment methods are generally aimed at slowing the progression of the disease and managing symptoms, with a continued need for pharmacological agents that can promote tissue renewal. Dimethyl fumarate (DMF) is a compound known for its antioxidant and anti-inflammatory properties, capable of activating cellular defense mechanisms. However, the exact mechanisms by which DMF supports cardiac regeneration after MI and its effects on the NRG-1/ErbB2/PI3K/Akt-1 signaling pathway have not been fully elucidated. The primary aim of our study is to demonstrate the potential of DMF to enhance cardiac regeneration capacity and provide cardiac protection post-MI. Secondly, we aim to understand how DMF supports cardiac regeneration via the NRG-1/ErbB2/PI3K/Akt-1 signaling pathway. For this purpose, rats with experimental MI induced by isoproterenol (ISO) were divided into four groups: Control, MI, MI+Tween 80, and MI+DMF. Analyses were conducted on days 7 and 21 to study the short and long-term effects of DMF. The effects of DMF on cardiac cells post-MI were determined by measuring antioxidant capacity, inflammatory markers, and oxidative stress levels, and molecular biology techniques were used to evaluate cardiac cell proliferation and survival. The findings demonstrated that levels of NRG-1, ErbB2, and Akt-1 decreased post-MI, but DMF activated these signaling pathways to support myocardial regeneration. DMF treatment was found to reduce oxidative stress markers (TOS, OSI), increase antioxidant capacity (TAS), and suppress inflammatory responses. Histological analyses revealed increased cardiomyocyte proliferation on day 7 and reduced fibrosis formation and advanced regeneration on day 21. In conclusion, DMF was found to enhance cardiac regeneration by activating the NRG-1/ErbB2/PI3K/Akt-1 signaling pathway, suppressing oxidative stress and inflammation, thereby improving cardiomyocyte survival and function. When the data from days 7 and 21 were evaluated together, it was shown that DMF initiated the regenerative process in the early stages and supported tissue healing by reducing fibrosis in the long term. These findings indicate that DMF could be a potential therapeutic agent supporting cardiac regeneration after myocardial infarction and could contribute to the development of new treatment strategies.