Primer hipertansiyon hastalarında endotelyal nitrik oksit sentaz gen polimorfizmi (Glu298Asp) ve nitrik oksit düzeylerinin araştırılması

Abstract

Günümüzde tüm dünyadaki ölümlerin %30'undan kardiovasküler nedenler sorumludur. Kardiovasküler hastalık riskini en az iki kat arttıran hipertansiyon, aynı zamanda serebrovasküler olay, koroner arter hastalığı (Akut myokard infarktüsü), konjestif kalp yetmezliği, böbrek fonksiyon bozukluğu gibi ciddi birçok hastalık için de tek başına major bir risk faktörüdür. Primer Hipertansiyonun kesin nedeni henüz tam olarak açıklanamamıştır. Epidemiyolojik araştırmalar, genetik ve çevresel faktörlerin primer hipertansiyon oluşumunda önemli rol oynadığını göstermiştir. Genetik etki bu faktörlerden en önemli olanlardan birisidir. Hipertansiyonda gözlenen vasküler tonus artışının, endotel tarafından salgılanan vazodilatatör ve vazokonstriktör mediyatörler arasındaki dengesizlikten kaynaklandığı öne sürülmüştür. Endotelden salınan güçlü bir vazodilatör olan nitrik oksitin, kan basıncının düzenlenmesi, tromboz ve ateroskleroz oluşumunda önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. Damar endotelindeki nitrik oksitin başlıca kaynağı endotelyal nitrik oksit sentaz enzimidir. Yapılan çalışmalar, eNOS geni ile ilişkili mutasyonların, nitrik oksit salınımını azaltarak vasküler tonus artışına neden olduğunu, bunun da hipertansiyon gelişimine yol açabileceğini göstermektedir. eNOS geninde promotor bölgede, ekzonlarda ve intronlarda pek çok dizi (allel) varyasyonları tanımlanmıştır. Tek bir bazın değişmesinden kaynaklanan tek nükleotid polimorfizmleri ve bazı dizilerin tekrarlanmasından kaynaklanan tekrar polimorfizmleri bulunmuştur. Şu ana kadar tanımlanan tek ekzon bölgesi polimorfizmi Glu298Asp'dir. Ekzon bölgesi genin kodlayıcı kısmı olduğundan, bu bölgedeki polimorfizmler protein yapıyı etkileyerek enzim aktivitesini değiştirebilmektedir. Bu çalışmada eNOS geninin 7. ekzonundaki, 894. pozisyonda bulunan guanin bazının timin bazı ile yer değiştirmesinden kaynaklanan Glu298Asp polimorfizminin (G894T) primer hipertansiyon ile ilişkisi ve NO düzeyi araştırıldı. Kardiyoloji Kliniğine başvurmuş ve primer hipertansiyon tanısı almış 123 hasta ve sağlıklı olarak kabul edilen 78 kontrol çalışmaya dahil edildi. Tüm katılımcıların PCR ve RFLP yöntemi ile genotipleri saptandı ve Griess yöntemi kullanılarak plazma NO düzeyleri ölçüldü. Glu298Asp polimorfizmi genotipi ve T allel sıklığı primer hipertansiyon ve plazma NO düzeyleriyle ilişkili bulunmadı. Plazma NO düzeyleri primer hipertansiyon grubunda farklı değildi. Sonuç olarak Denizli toplumunda yapılan bu çalışmada Glu298Asp polimorfizmi, plazma NO düzeyi ve primer hipertansiyon arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı. Anahtar kelimeler; Primer Hipertansiyon, Nitrik Oksit, eNOS, Polimorfizm.

Today, cardiovascular events (reasons) are responsible for 30% of all deaths in all over the world. Hypertension that increases the risk of cardiovascular disease at least twice is also a stand-alone major risk factor for many serious diseases such as cerebrovascular disease, coronary artery disease (acute myocardial infarction), congestive heart failure and renal dysfunction. The exact cause of primary hypertension is not yet fully elucidated. Epidemiological researches show that genetic and environmental factors play important roles in the etiology of primary hypertension. Genetic impact is the most important one of these factors. An imbalance between vasodilatator and vasoconstrictor mediators secreted by endothelial cells was suggested to increase the vascular tonus which is observed in hypertension. Nitric oxide a strong vasodilatator secreted from the endothel is thought to play an important role in the regulation of blood pressure, in the formation of thrombosis and atherosclerosis. The major source of nitric oxide in vascular endothel is formed by the reaction catalyzed by endothelial nitric oxide synthase enzyme. Studies have shown that the mutations associated with eNOS gene results with decreased nitric oxide secretion resulting with increase in the vascular tonus leading to hypertension. At the promoter region of eNOS gene many sequence (allele) variations in exons and introns have been described. Single nucleotide polymorphism caused by the change of a single base and repeated polymorphisms resulting from repetition of some sequences were demonstrated. The only exon region polymorphism described so far is Glu298Asp polymorphism. As the exon region is the coding part of the gene, the polymorphisms in this region can change the enzyme activity by affecting the protein structure. In this study the relationship between primary hypertension and Glu298Asp polymorphism (G894T, replacement of guanine base with thymine base at the 894th position of the 7th exon of eNOS gene) and the level of NO is evaluated. One hundred twentythree patients who attended to the cardiology clinic and diagnosed as primary hypertension and 78 controls accepted as healthy were included to the study. The genotypes of all the participants were determined by PCRRFLP method and plasma NO levels were measured by using Griess method. Glu298Asp polymorphism genotype and T allele frequency were not associated with primary hypertension and plasma NO levels. Plasma NO level of primary hypertension group was comparible to the control group. In conclusion, no significant relationship between Glu298Asp polymorphism, plasma NO levels in primary hypertension was detected in this study. Keywords; Primary Hypertension, Nitric Oxide, eNOS, Polymorphism.