Pankreasın duktal hücreli adenokarsinomunda klinikopatolojik değerlendirme

Abstract

Pankreas Duktal Adenokarsinomu (PDAC) oldukça kötü prognoza sahip, sık ve erken metastazla sonuçlanan, kemoterapi ve radyoterapiye direnç gösterme potansiyeli yüksek olan agresif bir neoplazidir. PDAC erkek ve kadınlarda en sık görülen 7. kanser türüdür ve her sene insidansı artış göstermektedir. 5 yıllık sağkalım oranı %8’dir. Hastalar genellikle 55- 85 yaş arasında tanı alır ve hafif bir erkek baskınlığı olmakla beraber erkek:kadın oranı 1,1:1 dolayındadır. Tümör komşuluğunda yüksek dereceli PanIN varlığının gösterilmesi prognoz açısından önemlidir. Yakın zamanda yapılan çalışmalarda PDAC gelişiminde etkili olan moleküler değişiklikler detaylı olarak tanımlanmaktadır. Ayrıca PanIN lezyonlarının PDAC’de meydana gelen moleküler değişikliklerin çoğunu barındırdığı gösterilmiştir. SMAD4 kaybı PDAC’de meydana gelen en karakteristik moleküler olaylardan biridir ve SMAD4 kaybı bulunmasının kötü prognoz ile ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Tümör mikro çevresi (TME) kavramı, kanser hücrelerini çevreleyen ve tümör gelişim sürecinde etkiye sahip stromal bileşenleri kapsar. TME’nin önemli bileşenlerinden olan kanser ilişkili fibroblastlar (CAF) ve tümör ilişkili makrofajların (TAM) sayıca fazla olmasının prognoz ile ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. CAF’ları göstermede düz kas aktin, TAM’ları göstemede ise CD10 yardımcı antikorlardır. Tümör hücrelerindeki aberran metobalizma nedeniyle yüksek oranda oksijen ve besin tüketimi sonucunda TME’de yüksek seviyelerde metabolik yan ürün birikimi gerçekleşir. Bu metabolitlerden laktat, tümör büyümesi ve metabolik kaçışı destekleyici özelliktedir. Tümör hücreleri tarafından üretilen laktat, monokarboksilat taşıyıcılar (MCT) tarafından hücre dışı aralığa salınır. Çeşitli solid tümörlerde MCT1 ve MCT4 ekspresyonlarının prognoz ile ilişkili olabileceği gösterilmiştir. Epitelyal mezenkimal geçiş (EMT), epitelyal hücrelerin invazyon ve migrasyon yeteneği kazandıkları mezenkimal fenotipe dönüşmeleri durumudur ve çeşitli solid tümörde, tümör invazyonu ve metastazı gibi patolojik süreçlerde rol aldığı gösterilmiştir. EMT’ye maruz kalan tümör hücreleri epitel özelliklerini kaybederken mezenkimal özellikler kazanırlar. Vimentin ve Düz kas aktin, tümörde EMT’yi gösteren belirteçlerdendir. Ki67’nin tümör dokusunda ekspresyonu, tümör proliferasyonunu gösteren iyi bilinen bir belirteçtir ve birçok tümörün ilerlemesi, metastazı ve prognozu ile ilişkilidir. Bahsedilen bu belirteçler ile ilgili literatürde birçok çalışma yapılmış olup bazılarında çelişkili sonuçlar mevcuttur.Çalışmaya Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı’nda Aralık 2002- Ocak 2020 yılları arasında Whipple prosedürü, distal pankreatektomi, pankreas eksizyonel biyopsi ve pankreas insizyonel biyopsi materyallerinde raporlanan, PDAC tanısı alan 88 olgu dahil edildi. Bu olgulara ait klinikopatolojik parametreler, sağkalım parametreleri ile vimentin, CD10, Düz kas aktin, MCT1, MCT4, SMAD4, Ki67 ekspresyonları arasındaki ilişki incelendi.Çalışmamız sonucunda lenfovasküler invazyon (LVİ) varlığı istatistiksel olarak genel sağkalımı kısaltmaktadır (p<0,05). Herhangi bir bölgeye metastaz ve karaciğer metastazı progresyonsuz sağkalımı kısaltmaktadır (sırasıyla p<0,001, p<0,01). Cerrahi sınırda tümörün devamlılık göstermesi durumunda progresyonsuz sağkalım kısalmaktadır (p<0,05). Tümörde yüksek oranda MCT1 ekspresyonu genel sağkalım için bağımsız bir prognostik belirteçtir (p<0,01). Tümörde şiddetli MCT1 ekspresyonu daha büyük tümör boyutu ile ilişkilidir (p<0,05). LVİ bulunan olgularda vimentin pozitifliği daha fazladır (p<0,05). Metastaz bulunan olgularda SMAD4 kaybı daha fazladır (p<0,05). Ki67’nin %50’nin üzerinde olması genel sağkalımı kısaltmaktadır (p<0,01). LVİ olan olgularda Ki67 proliferasyon indeksi daha yüksektir (p<0,01). LVİ bulunan olgularda tümör boyutu daha büyüktür (p=0,05).Sonuç olarak, çalışmamızda PDAC’de MCT1 ekspresyonu, vimentin ekspresyonu, SMAD4 kaybı ve yüksek Ki67 proliferasyon indeksinin PDAC’de kötü prognoz ile ilişkili olduğu yorumlanmıştır.

Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) is an aggressive neoplasm with a very poor prognosis, resulting in frequent and early metastases, and a high potential to resist chemotherapy and radiotherapy. PDAC is the 7th most common cancer in men and women and its incidence is increasing every year. The 5-year survival rate is 8%. Patients are usually diagnosed between the ages of 55 and 85, and although there is a slight male predominance, the male: female ratio is around 1.1:1. Demonstrating the presence of high-grade PanIN adjacent to the tumor is important for prognosis. In recent studies, molecular changes that are effective in the development of PDAC are described in detail. It has also been shown that PanIN lesions harbor most of the molecular changes that occur in PDAC. SMAD4 loss is one of the most characteristic molecular events in PDAC, and studies are showingg that the presence of SMAD4 loss is associated with poor prognosis. The concept of the tumor microenvironment (TME) encompasses the stromal components that surround cancer cells and affect the tumor development process. There are studies showing that the high number of cancer-associated fibroblasts (CAF) and tumor-associated macrophages (TAM), which are important components of TME, are associated with prognosis. Smooth muscle actin to show CAFs and CD10 to show TAMs are auxiliary antibodies. High levels of metabolic by-product accumulation occur in TME as a result of high oxygen and nutrient consumption due to aberrant metabolism in tumor cells. Among these metabolites, lactate supports tumor growth and metabolic escape. Lactate produced by tumor cells is released into the extracellular space by monocarboxylate transporters (MCTs). It has been shown that MCT1 and MCT4 expressions in various solid tumors may be associated with prognosis. Epithelial mesenchymal transition (EMT) is the transformation of epithelial cells to a mesenchymal phenotype in which they gain the ability to invade and migrate, and it has been shown to be involved in pathological processes such as tumor invasion and metastasis in various solid tumors. Tumor cells exposed to EMT lose their epithelial properties and gain mesenchymal properties. Vimentin and Smooth muscle actin are markers that show EMT in the tumor. The expression of Ki67 in tumor tissue is a well-known marker of tumor proliferation and is associated wthe ith progression, me,tastasis and prognosis of many tumors. Many studies have been conducted in the literature on these markers, and some have conflicting results. The study included 88 cases diagnosed with PDAC, which were reported in Whipple procedure, distal pancreatectomy, pancreatic excisional biopsy and pancreatic incisional biopsy materials between December 2002 and January 2020 in Pamukkale University Faculty of Medicine, Department of Medical Pathology. The relationship between clinicopathological parameters, survival parameters ,and vimentin, CD10, Smooth muscle actin, MCT1, MCT4, SMAD4, and Ki67 expressions of these cases were examined.As result of our study, the presence of lymphovascular invasion (LVI) statistically shortens the overall survival (p<0.05). Metastasis to any site and liver metastasis shortens progression-free survival (p<0.001, p<0.01, respectively). If the tumor persists at the surgical margin, progression-free survival is shortened (p<0.05). High MCT1 expression in the tumor is an independent prognostic marker for overall survival (p<0.01). Intense MCT1 expression in the tumor is associated with a larger tumor size (p<0.05). Vimentin positivity is higher in cases with LVI (p<0.05). SMAD4 loss is higher in cases with metastasis (p<0.05). If the Ki67 proliferation index is over 50% the overall survival is shortened (p<0.01). The Ki67 proliferation index is higher in cases with LVI (p<0.01). Tumor size was larger in cases with LVI (p=0.05). In conclusion, in our study, we thought that MCT1 expression, vimentin expression, loss of SMAD4, and high Ki67 proliferation index in PDAC may be associated with poor prognosis in PDAC.