Şizofreni ve şizoaffektif bozukluk tanılı hastaların TMEVPG1 ve NRON lncRNA’ları ile IL-6 mRNA ekspresyonlarının araştırılması

Abstract

Proinflamatuar sitokinlerdeki artışlar şizofreniye özgü olmamakla ve diğer psikiyatrik bozukluklarda da görülmekle birlikte, beyin gelişimi sırasında, sitokinler ve nörotransmitterler arasındaki etkileşim şizofreni patofizyolojisine yer almaktadır. Özellikle, IL-6 şizofreninin patofizyolojisinde yer almıştır. LncRNA'lar, hedef genlerle etkileşip transkripsiyonun düzenlenmesinde önemli rollere sahip kodlamayan RNA çeşididir. Çalışmamızda araştırdığımız TMEVPG1 ve NRON lncRNA'ların proinflamatuar sitokin gen ekspresyonunun düzenlenmesinde rol oynadığı gösterilmiştir. Bu çalışmada şizofreni ve şizoaffektif bozukluk tanılı hastaların periferik kan mononükleer hücreleri (PBMC)’lerinde IL-6 mRNA, lncRNA NRON ve lncRNA TMEVPG1 ekspresyon düzeylerini sağlıklı kontroller ile karşılaştırmak ve bu ölçümlerin hastalardaki baskın semptom türüne göre (pozitif/negatif) değişimini, bilişsel fonksiyonlarla ilişkisini araştırmak amaçlanmıştır. Çalışmamıza, Pamukkale Üniversitesi (PAÜ) Tıp Fakültesi Hastanesi Psikiyatri polikliniğine başvuran, DSM-5 tanı ölçütlerine göre şizofreni ve şizoaffektif bozukluk tanısı alan, 27’şer hasta ve 30 sağlıklı kontrol dahil edilmiştir. Tüm gruplarda LncRNA (TMEVPG1 ve NRON) ve IL-6 mRNA düzeyleri ölçülmüştür. Tüm gruplara bilişsel işlevleri değerlendirmek için Wisconsin Kart Eşleme Testi (WKET) ve Stroop Testi uygulanmıştır. Hasta gruplarına hastalık şiddetini tespit etmek amacıyla Pozitif-Negatif Belirtiler Ölçeği (PANSS) ve Klinik Global İzlem Ölçeği (CGI) uygulanmıştır. Şizoaffektif hasta grubuna ayrıca Young Mani Derecelendirme Ölçeği, Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği (HAM-D) uygulanmıştır. Çalışmamızda IL-6 ekspresyon seviyeleri gruplar arasında önemli farklılık göstermiştir. Her iki hasta grubunda, kontrol grubuna göre IL-6 ekspresyonu azalmış olarak saptanmıştır. TMEVPG1 ekspresyonunun, hasta gruplarında, kontrol grubuna göre daha yüksek olduğu gözlenmiştir. NRON ekspresyonu ise gruplarda benzer ekspresyon seviyeleri göstermiştir. Vücut kitle indeksine (VKİ) göre düzeltme yapılarak incelendiğinde de TMEVPG1 ekspresyonun hasta gruplarında kontrollere göre daha yüksek seviyelerini sürdürdüğü saptanmıştır. IL-6’nın hasta gruplarında semptom boyutları (negatif, pozitif, toplam) ile ve tüm gruplarda bilişsel test puanları ile anlamlı ilişkisi olmadığı saptanmıştır. NRON ekspresyonun şizoaffektif grupta pozitif semptomatoloji ile pozitif yönde ilişkili olabileceği saptanmıştır. ROC analizi sonucunda NRON lncRNA ve IL-6 mRNA ekspresyon düzeylerinin grupları birbirlerinden istatistiksel olarak ayırt edemediği,TMEVPG1 lncRNA‘nın ise ” şizofreni ile kontrol ” olgularını istatiksel olarak ayırt edebildiği; ancak bu ayırt ediciliğin zayıf düzeyde olduğu saptanmıştır. Şizofreni grubunda ekspresyon düzeyleri ile bilişsel işlevler arasında ilişki bulunmazken; şizoaffektif grubunda NRON ekspresyonundaki artışın bilişsel bozulmaya katkısı olabileceği tespit edilmiştir. Çalışmamızın sonuçlarına göre hasta grupları ile sağlıklı kontroller arasında inflamatuar belirteçlerden IL-6 ve TMEVPG1 lncRNA düzeylerinde önemli farklılıklar olduğu saptanmıştır. Ölçülen inflamasyon parametlerinden lncRNA NRON semptom türü ve bilişsel işlevlerle ilişkili bulunmuştur. Ancak bu ilişkilerin zayıf-orta düzeylerde olduğu saptanmıştır.

Increases in proinflammatory cytokines are not specific to schizophrenia and are also seen in other psychiatric disorders. During brain development, the interaction between cytokines and neurotransmitters is involved in the pathophysiology of schizophrenia. In particular, IL-6 has been implicated in the pathophysiology of schizophrenia. LncRNAs are types of non-coding RNAs that interact with target genes and playimportant roles in the regulation of transcription. It has been shown that both TMEVPG1 and NRON lncRNA, which we investigated in our study, play a role in the regulation of proinflammatory cytokine gene expression. In this study, we aimed to compare the expression levels of IL-6 mRNA, lncRNA NRON and lncRNA TMEVPG1 in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of patients with schizophrenia and schizoaffective disorder with those of healthy controls. In addition, it was aimed to investigate the variation of these measurements according to the dominant symptom type (positive/negative) in patients and their relationship with cognitive functions. Our study included 27 patients each admitted to Pamukkale University (PAU) Medical Faculty Hospital Psychiatry outpatient clinic and diagnosed with schizophrenia and schizoaffective disorder according to DSM-5 diagnostic criteria and 30 healthy controls. LncRNA (TMEVPG1 and NRON) and IL-6 mRNA levels were measured in all groups. Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and Stroop test were applied to all groups to evaluate cognitive functions. The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) and the Clinical Global Impression Scale (CGI) were applied to the patient groups to determine the severity of the disease. Young Mania Rating Scale and Hamilton Depression Rating Scale were also applied to the schizoaffective patient group. In our study, IL-6 expression levels differed significantly between the groups. In both patient groups, IL-6 expression was found to be decreased compared to the control group. It was observed that TMEVPG1 expression was higher in the patient groups than in the control group. NRON expression, on the other hand, showed similar expression levels in the groups. When analyzed by adjusting for body mass index (BMI) values, it was found that TMEVPG1 expression maintained higher levels in patient groups compared to controls. No significant association of IL-6 with the predominant symptom type could be demonstrated in the patient groups. It was determined that IL-6 was not significantly associated with cognitive test scores in all groups. It was determined that NRON expression may be positively correlated with positive symptoms in the schizoaffective group. As a result of ROC analysis, it was determined that lncRNA NRON and IL-6 mRNA expression levels could not statistically differentiate the groups from each other. On the other hand, TMEVPG1 lncRNA can statistically distinguish between “schizophrenia and control” cases; however, this discrimination was found to be at a weak level. There was no relationship between expression levels and cognitive functions in the schizophrenia group. In the schizoaffective group, it was determined that the increase in NRON expression may contribute to cognitive impairment. According to the results of our study, there were significant differences in the levels of inflammatory markers IL-6 and TMEVPG1 lncRNA between patient groups and healthy controls. Of the measured inflammation parameters lncRNA NRON was found to be associated with symptom type and cognitive functions. However, these relationships were found to be at weak-moderate levels.