Mikroarray testi için yönlendirilen hastaların analiz sonuçları ve klinik özelliklerinin literatür eşliğinde tartışılması

Abstract

Bilişsel gerilik ve/veya konjenital anomaliler, toplumda nadir görülmelerine rağmen geniş etiyolojik spektruma sahip bir hastalık grubunu oluşturmaktadır. Yapısal kromozom anomalileri, öğrenme güçlüğü, dismorfik yüz bulguları, çeşitli konjenital anomaliler ve büyüme-gelişme geriliği gibi klinik bulgulara yol açan önemli nedenler arasında yer alır. Bu anomalilerin ancak 5 Mb’dan büyük olanları konvansiyonel sitogenetik yöntemlerle tespit edilebilmektedir. Mikroarray tetkiki, interstisyel bölgelerde bulunan küçük delesyon ve duplikasyonların saptanmasına olanak sağlamaktadır. Günümüzde array tabanlı yöntemler (array CGH, SNP array vb.) kullanılarak bu hasta grubunun %15-20’sine tanı verilebilmektedir. Bu çalışmada, retrospektif olarak tek merkeze mikroarray testi için yönlendirilen toplamda 51 olgunun analiz sonuçları ve klinik özellikleri literatür eşliğinde incelendi. Veriler, Illumina Infinium Global Screening Array platformu kullanılarak elde edildi. Analiz sonuçlarına göre, hastaların önemli bir kısmında “patojenik” ve “olasılıkla patojenik” kopya sayısı değişikliği tespit edildi. Bu değişikliklerin bazıları literatürde daha önce bildirilmiş olup, klinik bulgularla uyumlu genetik değişiklikler olarak değerlendirildi. Bununla birlikte, bazı yeni ve literatürde yer almayan kopya sayısı değişiklikleri de saptandı ve bu sayede literatüre katkıda bulunuldu. Elde edilen bulgular, SNP array testinin genetik hastalıkların tanısında ve yönetiminde önemli bir araç olduğunu bir kez daha göstermiştir. Çalışmamızda, her hastanın kırık noktalarının neredeyse eşsiz olması nedeniyle, değişime uğrayan bölgenin içerdiği genlerin haployetmezlik/triplosensitivite açısından değerlendirilmesinin ve bunun için de xiv ClinGen gibi gen/genomik bölge kürasyonu yapan çalışma gruplarının yaygınlaştırılmasının önemi ortaya konmuştur. Ayrıca mikroarray tetkiki analizi sırasında, kopya sayısı değişikliklerinin özelliklerinin (gen sayısı ve içeriği, literatür verileri ve aile dağılımı vb.) kanıta dayalı şekilde skorlanmasının gerekliliği vurgulandı. Sonuç olarak, SNP array sonuçlarının klinik özelliklerle ilişkilendirilmesi, hastalıkların daha iyi anlaşılmasına ve hastalara doğru genetik danışmanlık verilmesine olanak tanımaktadır. Gelecekte, kopya sayısı değişikliklerinin klinik önemini aydınlatmak amacıyla daha geniş çapta kohort ve vaka kontrol çalışmaları ile kopya sayısı değişikliklerinin kürasyonuyla ilgilenen küresel çalışma gruplarının artmasıyla SNP array testinin klinik yararlarını daha net bir şekilde ortaya koyacağı inancındayız.

Cognitive impairment and/or congenital anomalies, despite being rare in the population, represent a disease group with a broad etiological spectrum. Structural chromosomal anomalies are among the significant causes that lead to clinical findings such as learning difficulties, dysmorphic facial features, various congenital anomalies, growth and developmental delays. Only anomalies larger than 5 Mb can be detected using conventional cytogenetic methods. Microarray testing allows for the detection of small deletions and duplications located in interstitial regions. Today, with the help of array-based methods, (array CGH, SNP array, etc.), diagnoses can be made for 15-20% of this patient group. In this study, we retrospectively evaluated the analysis results and clinical features of a total of 51 cases referred to a single center for microarray testing, with literature review. SNP array data were obtained using the Illumina Infinium Global Screening Array platform. According to the analysis results, a significant portion of the patients had pathogenic and likely pathogenic copy number variations (CNVs). Some of these variations had been previously reported in the literature and were assessed as genetic changes consistent with clinical findings. In addition, some new and previously unreported CNVs were identified, adding valuable information to the existing literature. The findings reaffirm that SNP array testing is a crucial tool in the diagnosis and management of genetic disorders. In our study, the unique breakpoints in each patient emphasized the importance of evaluating the genes within the altered regions for xvi haploinsufficiency/triplosensitivity. This also highlighted the necessity of expanding working groups like ClinGen, which curate gene/genomic regions. Additionally, during microarray testing analysis, the importance of evidence-based scoring of the characteristics of CNVs (number and content of genes, literature data, family segregation etc.) was underscored. In conclusion, correlating SNP array results with clinical features facilitates a better understanding of diseases and enables accurate genetic counseling for patients. We believe that larger-scale cohort and case-control studies, along with an increase in global working groups involved in the curation of CNVs, will more clearly demonstrate the clinical benefits of SNP array testing in the future.