Denovo sentezlenen suda çözünebilir ftalosiyanin bileşiklerinin pankreas tümör modelinde etkilerinin araştırılması

Abstract

Kanser tüm dünyada önemli bir sorun olup ölüm nedenleri arasında en üst sıralarda bulunmaktadır. Dünya genelinde yılda yaklaşık yirmi milyon kanser vakası ve on milyon kanser ölümü olduğu tahmin edilmektedir. Kanserler arasında morbidite ve mortalitesi en yüksek olanlardan biri pankreas kanseri olup beş yıllık survi %6 civarındadır. Tanı koyulduğu anda hastaların çoğunda metastatik ya da lokal ileri hastalık vardır. Bu nedenle, tek küratif tedavi seçeneği olan cerrahi birçok hasta için uygun değildir. Bununla birlikte cerrahi şansı olan hastalarda, cerrahi sonrasında lokal ya da uzak nüksler nedeniyle sağkalım oranları oldukça düşüktür. Pankreas kanseri için birçok kemoterapi ajanı kullanılmaktadır, ancak bu tedavilerle istenilen sonuçlar alınamamaktadır. Bu nedenlerden dolayı yeni tedavi alternatifleri üzerine çalışmalar yoğun şekilde devam etmektedir. Birçok malignite tedavisinde denenen ve başarılı sonuçlar alınan immünoterapi yöntemleri pankreas kanserlerinde de denenmektedir. Kromozom uçlarında bulunan ve genomik stabilitede rol oynayan bir enzim olan Telomeraz aktivitesi kanser hücrelerinin ömrünün devamı için gereklidir ve pankreas kanserlerinin çoğunda telomerazın aşırı ekspresyonu mevcuttur. Telomeraz enziminin inhibisyonu, kanser hücrelerinin yok edilmesi için önemli bir tedavi hedefi olarak öne çıkmaktadır. Aromatik yapısı ve π-elektronlarınca zenginliği sayesinde ftalosiyaninler güçlü termal, kimyasal ve foto kararlılığa sahip yoğun renkli sağlam moleküllerdir. Telomerik G-Kuadrupleks DNA'ya bağlanma özellikleri sayesinde Ftalosiyaninler kanser tedavisinde umut vadeden bir araştırma alanıdır. Bu çalışmada suda çözünebilir özellikte olan ve G-Kuadrupleks DNA'ya bağlanma enerjileri yüksek olarak 5 farklı ftalosyanin türevi [p-kuaternize ZnPc (AC-1), np-kuartenize ZnPc (AC-2), Q-p-ZnPc-II (AC-3), Q-p-ZnPc-III (MC-1), Q-np-ZnPc-III (MC-2)] molekülünün pankreas kanseri hücre hatlarında (Mia-PaCa-2 ve PANC-1) telomeraz inhibitörü aktivitelerinin belirlenmesi için; Telomeraz reverse xii transkriptazın (hTERT) ekspresyon tayini, telomer uzunluğu ve telomeraz protein miktarı araştırılması amaçlanmıştır. PANC-1 hücre hatları ile yapılan çalışmalarda PANC-1 hücre hattında hTERT ekspresyonu AC-1 için 1,09 kat, AC-2 için 2,75 kat, AC-3 için 2,41 kat azalırken MC-1 ve MC-2 için hTERT ekspresyonunda herhangi bir azalma tespit etmedik. Telomer uzunluk analizinde AC-1 için 0,4730 kat, AC-2 için 0,076 kat, AC-3 için 0,0169 kat, MC-1 için 0,289 kat, MC-2 için 0,560 kat azalma tespit ettik. AC-2 ve AC-3 molekülleri ile hem hTERT ekspresyon azalmasını hem de telomer uzunluğunda azalma göstermesi nedeniyle, yapılacak in vivo araştırmalar sonucunda pankreas kanseri tedavisi için aday ajanlar olabileceğini göstermiştir.

Cancer is a major global issue and ranks among the leading causes of death worldwide. It is estimated that there are approximately twenty million cancer cases and ten million cancer-related deaths each year globally. Among cancers, pancreatic cancer has one of the highest morbidity and mortality rates, with a five-year survival rate of around 6%. At the time of diagnosis, most patients present with either metastatic or locally advanced disease. Therefore, the only curative treatment option, surgery, is not suitable for many patients. Additionally, even in patients who are eligible for surgery, survival rates remain low due to local or distant recurrences after surgery. Many chemotherapy agents are used for pancreatic cancer, but the desired results have not been achieved with these treatments. For these reasons, research into new treatment alternatives is intensively ongoing. Immunotherapy, which has been tested with successful results in the treatment of many malignancies, is also being explored for pancreatic cancers. Telomerase, an enzyme located at chromosome ends and playing a role in genomic stability, is crucial for the survival of cancer cells, and overexpression of telomerase is present in most pancreatic cancers. The inhibition of the telomerase enzyme stands out as an important therapeutic target for the elimination of cancer cells. Due to their aromatic structure and π-electron richness, phthalocyanines are highly stable, intensely colored molecules with strong thermal, chemical, and photostability. Their ability to bind to telomeric G-Quadruplex DNA makes phthalocyanines a promising research area for cancer treatment. In this study, it was aimed to determine the telomerase inhibitory activities of five different water-soluble phthalocyanine derivatives [p-quaternized ZnPc (AC-1), np-quaternized ZnPc (AC-2), Q-p-ZnPc-II (AC-3), Q-p-ZnPc-III (MC-1), Q-np-ZnPc-III (MC-2)] in pancreatic cancer cell lines (Mia-PaCa-2 and PANC-1) by investigating xiv the expression of Telomerase reverse transcriptase (hTERT), telomere length, and telomerase protein levels. In studies conducted with PANC-1 cell lines, we observed that hTERT expression in the PANC-1 cell line decreased by 1.09-fold for AC-1, 2.75-fold for AC-2, and 2.41-fold for AC-3, while no decrease in hTERT expression was detected for MC-1 and MC-2. In the telomere length analysis, reductions of 0.4730-fold for AC-1, 0.076-fold for AC-2, 0.0169-fold for AC-3, 0.289-fold for MC-1, and 0.560-fold for MC-2 were identified. The AC-2 and AC-3 molecules, showing both a reduction in hTERT expression and a decrease in telomere length, suggest that they could be potential candidate agents for the treatment of pancreatic cancer, pending further in vivo research.