Akut böbrek hasarını erken dönemde belirlemede MOTS-C biyobelirteç olabilir mi?

Abstract

Amaç: Akut böbrek hasarı (ABH) mortalite ve morbiditesi fazla, maliyeti ve komplikasyonları yüksek renal replasman tedavisi gerektiren bir durumdur. Günümüzde hala ABH’ı göstermede rutin olarak kreatinin, sistatin C gibi böbrek disfonksiyonu ortaya çıktıktan sonra yükselen parametreler kullanılmaktadır. ABH gelişmeden ABH riskini belirlemek ve böbrek disfonksiyonu gelişmeden önceki subklinik evrede ABH’ı saptamak için renal anjina indeksi, idrarda ve serumda yükselen biyobelirteçlerle ilgili çalışmalar güncelliğini korumaktadır. Son yıllarda mitokondriyal disfonksiyon ve böbrek hasarı ilişkisi araştırmacıların ilgisini çekmektedir. Özellikle hastanede ve yoğunbakımda yatan malignite, travma, kardiyak cerrahi geçiren hastalarda oksidan ve antioksidan dengenin bozulması sonucu gelişen oksidatif stres sonrası mitokondrilerde reaktif oksijen radikali (ROS) üretimi artar. Böbrek mitokondriden zengin olup, özellikle mitokondriyal disfonksiyon sonrası gelişen reaktif oksijen ürünlerine hassastırlar. MOTS-C mitokondriyal DNA tarafından kodlanan, hücresel metabolik homestazı düzenleyen mitokondriyal bir peptidtir. MOTS-C ve böbrek hasarı ile ilgili tek çalışma kronik BH’da yapılmış olup bu hastalarda serum MOTS-C düzeyleri düşük saptanmıştır. Çalışmamızda amacımız; MOTS-C’nin ABH’lı hastalarda düzeyini belirlemek, ABH evrelerinde ve ABH etyolojik sınıflamasında farklı düzeylerde olup olmadığını belirlemek, erken biyobelirteçlerden idrar ve serum NGAL düzeyleri ile karşılaştırmaktır. Yoğunbakıma yatan ABH açısından riskli çocuklarda ilk 12 saatte RAI skoru ile birlikte serum MOTS-C düzeyinin ABH gelişimini tahmin edip etmeyeceğini göstermeyi amaçladık. Yöntem: Kliniğimizde ABH tanısı alan 46 hasta ve 32 sağlıklı çocuğun serum MOTS-C, serum ve idrar NGAL düzeyleri karşılaştırıldı. ABH’lı hastaları KDIGO evrelemesine ve etyolojilerine göre alt gruplara ayrıldı. ÇYBÜ’ne yatırılan 42 çocuk hastaya ilk yatış gününde RAI skorlaması yapılarak bakılan serum MOTS-C, serum xiii ve idrar NGAL parametrelerinin 3. günde ABH gelişimini öngörüsü değerlendirildi. Biyobelirteçlerin ve RAI’nin ABH’ı öngörmedeki etkisi için ROC eğrileri kullanıldı. Bulgular: ABH’lı çocuklarda serum MOTS-C düzeyi kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşük, idrar NGAL düzeyi anlamlı derecede yüksek saptandı. KDIGO evrelemesinde E1, E2, E3 grupları arasında serum MOTS-C, idrar NGAL düzeyleri benzer, sistatin C düzeyi ise E3 hastalarda anlamlı yüksek saptandı. Yoğunbakıma yatış sırasında alınan serum ve idrar NGAL düzeylerinin tek başına ABH ön görücülüğü düşükken, serum MOTS-C düzeylerinin ABH tahmin etmede AUC değeri (0,71) diğerlerine göre daha yüksek saptandı. RAI≥8 olmasının ABH gelişimindeki öngörüsünde AUC değeri 0,81, RAI≥8+idrar NGAL birlikteliğinin AUC değeri 0,95, RAI≥8+ serum MOTS C birlikteliğinin ABH öngörüsünde AUC değeri 0,86 saptandı. Tartışma: KDIGO evrelemesinde tüm evrelerde serum MOTS-C, idrar NGAL düzeylerinin benzer, sistatin C düzeyinin ise E3 hastalarda anlamlı yüksek saptanması ABH’da serum MOTS-C ve idrar NGAL’inin erken dönemde saptanan belirteçler olduğunu düşündürmüştür. Yoğunbakıma yatış sırasında alınan serum ve idrar NGAL düzeylerinin tek başına ABH öngörüsü düşükken serum MOTS-C düzeylerinin ABH tahmin etmede AUC değerini daha yüksek saptadık. RAI≥8+MOTS C birlikteliğinin ABH öngörüsünü iyi düzeyde, RAI≥8+idrar NGAL birlikteliğinin ABH öngörüsünü mükemmel saptadık. Bu sonuçlar bize ABH’da özellikle erken dönemden itibaren mitokondriyal disfonksiyonun başladığını, mitokondriyal disfonksiyonun patogenezde rol oynadığını ve MOTS-C düzeylerinin riskli hastalarda ABH tahmininde kullanılabileceğini göstermiştir. Çalışmamızın; deneysel çalışmalarda diyabet ya da metabolik homeostazda faydalı etkileri olan MOTS-C’nin ileride yapılacak ABH deneysel tedavi çalışmaları için başlangıç niteliğinde olduğunu düşünmekteyiz.

Aim: Acute kidney injury (AKI) is a condition that is associated with a high mortality and morbidity rate that necessitates renal replacement therapy with significant financial costs and complications during treatment. Currently, parameters such as creatinine and cystatin C, which increase following the onset of renal dysfunction, are still employed as routine indicators of AKI. Investigations into the renal angina index, as well as biomarkers present in urine and serum, remain a valuable tool for determining the risk of AKI prior to its development and for detecting AKI in its subclinical stage before the onset of renal dysfunction. In recent years, the relationship between mitochondrial dysfunction and kidney damage has become a focus of research. In particular, in patients who have undergone neoplastic disease, trauma, and cardiac surgery in a hospital and intensive care unit, the production of reactive oxygen species (ROS) in mitochondria is increased following the development of oxidative stress as a consequence of the disruption of the oxidant and antioxidant balance. The kidney is a highly mitochondrial-rich organ, rendering it particularly susceptible to the detrimental effects of ROS that emerge following mitochondrial dysfunction. MOTS-C is a mitochondrial peptide that is encoded by mitochondrial DNA and that regulates cellular metabolic homeostasis. The only study to investigate the relationship between MOTS-C and kidney damage was conducted in patients with chronic kidney disease. The findings indicated that serum MOTS-C levels were significantly reduced in these patients. The objective of this study was to ascertain the level of MOTS-C in patients with AKI and to compare it with the levels of urine and serum NGAL, which are early biomarkers, in order to determine whether there are differences in levels according to the stage of AKI and its underlying etiology. Furthermore, the aim of the study was to investigate whether baseline serum MOTS-C levels with RAI could predict the development of AKI in children admitted to the pediatric intensive care unit (PICU).Method: The serum MOTS-C, serum NGAL, and urine NGAL levels of 46 patients diagnosed with AKI in our clinic and 32 healthy children were compared. The AKI patients were divided into subgroups according to KDIGO staging and etiology. The serum MOTS-C, serum NGAL, and urine NGAL parameters, which were measured by RAI scoring on the first day of hospitalization in 42 children admitted to the PICU, were evaluated for their ability to predict the development of AKI on the third day. The effect of the biomarkers and RAI on the prediction of AKI was assessed using ROC curves. Results: The serum level of MOTS-C was found to be significantly lower, whereas the urine level of NGAL was significantly higher in children with AKI compared to the control group. In accordance with the KDIGO staging system, serum MOTS-C and urine NGAL levels exhibited no significant differences between the E1, E2, and E3 groups. Conversely, cystatin C levels were found to be markedly elevated in E3 patients. Although serum and urine NGAL levels taken during admission to intensive care were found to be of limited value in predicting AKI alone, the AUC value (0.71) of serum MOTS-C levels in predicting AKI was found to be superior to the others. The AUC value of RAI ≥ 8 in predicting AKI development was 0.81, the AUC value of RAI ≥ 8+urine NGAL combination was 0.95, and the AUC value of RAI ≥ 8+MOTS C combination in predicting AKI was 0.86. Discussion: In the KDIGO staging system, serum MOTS-C and urine NGAL levels were found to be similar across all stages. However, cystatin C levels were significantly higher in patients classified as stage E3, indicating that serum MOTS-C and urine NGAL may serve as early-stage markers for AKI. Although serum and urine NGAL levels taken during admission to the intensive care unit alone had a low predictive value for AKI, we found that serum MOTS-C levels had a higher AUC value for predicting AKI. The combination of RAI ≥ 8+MOTS-C was found to predict AKI with a high degree of accuracy, whereas the combination of RAI ≥ 8+urine NGAL demonstrated a perfect predictive capacity for AKI. The results demonstrate that mitochondrial dysfunction is initiated particularly during the initial stages of AKI, mitochondrial dysfunction contributes to the pathogenesis of AKI, and MOTS-C levels can be employed to predict AKI in high-risk patients. We think that our study is a preliminary study for future experimental treatments of ABH with MOTS-C, which has beneficial effects on diabetes or metabolic homeostasis in experimental studies.